聚合物雜質(zhì)研究
β-內(nèi)酰胺類抗生素作為臨床中最重要的一類抗菌藥物，是國內(nèi)仿制藥一致性評價(jià)的熱點(diǎn)品種，其引起過敏反應(yīng)的機(jī)制也一直被大眾所關(guān)注;隨著反應(yīng)機(jī)制、聚合物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、聚合機(jī)制等研究的深入，已經(jīng)認(rèn)識到聚合物類雜質(zhì)是引發(fā)過敏反應(yīng)的重要因素之一，對聚合物雜質(zhì)的分析也成為β-內(nèi)酰胺類抗生素雜質(zhì)譜研究的重要組成部分。
晨辰醫(yī)藥結(jié)合NMPA關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物的發(fā)補(bǔ)意見、文獻(xiàn)資料及客戶反饋，建立了完整的β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物的研究策略和流程?，F(xiàn)已成功完成了超50個品種的聚合物雜質(zhì)研究，幫助十幾家醫(yī)藥企業(yè)成功解決產(chǎn)品中聚合物雜質(zhì)研究的問題。
一、聚合物產(chǎn)生機(jī)理
β-內(nèi)酰胺類抗生素包括典型的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，基本上所有在其分子結(jié)構(gòu)中包括β-內(nèi)酰胺核的抗生素均屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。
β-內(nèi)酰胺中的四元環(huán)張力較大，在一定條件下趨向生成更穩(wěn)定的鏈狀酰胺化合物，導(dǎo)致發(fā)生L-型聚合反應(yīng)和N-型聚合反應(yīng);L-型聚合反應(yīng)為側(cè)鏈活性基團(tuán)(主要為自由氨基、羧基)直接親核進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)中的羰基碳原子或其它活性位點(diǎn);N-型聚合反應(yīng)僅與母核相關(guān)，對于側(cè)鏈中不含自由氨基的抗生素，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后形成具有親核攻擊能力的仲胺基結(jié)構(gòu)，與另一分子抗生素的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)形成聚合物。
二、聚合物分析方法優(yōu)缺點(diǎn)
三、研究策略及流程
四、案例
頭孢西丁鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢美唑鈉、頭孢吡肟、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢拉定、頭孢克肟、頭孢曲松鈉、頭孢地嗪鈉、頭孢硫脒、亞胺培南、比阿培南、法拉培南、硫辛酸等超50個項(xiàng)目的聚合物雜質(zhì)研究
五、參考文獻(xiàn)
[1] 胡昌勤，β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物雜質(zhì)控制策略的形成與發(fā)展[J]，中國新藥雜質(zhì)，2020，29(11)：1231-1244.
[2] 于明艷, 李玉杰, 凌霄. Q-Exactive高分辨質(zhì)譜儀分析注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中的高分子聚合物[J]. 藥學(xué)研究, 2017, 36(003):145-148.
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[5] Yu Xu, Dandan Wang, et al. Separation and characterization of allergenic polymerized impurities from cephalosporin for injection by trap free two-dimensional high performance size exclusion chromatography?×?reversed phase liquid chromatography coupled with ion trap time-of-flight mass spectrometry [J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2018, 154:425-432.
[6] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物雜質(zhì)研究的一般考慮，2020.
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